Inizialmente l’Istituto Tecnico Superiore è ospitato nel Collegio Elvetico in via Senato, attualmente sede dell’Archivio di Stato e per l’attività didattica si avvale delle collezioni tecnico-scientifiche di altri centri formativi e di ricerca lombardi con i quali instaura una simbiotica collaborazione: dal Museo di Storia naturale all’Istituto Lombardo di Scienze, Lettere e Arti, dotato di una ricco gabinetto tecnologico, all’Università di Pavia, all’Orto Botanico. I contatti più duraturi si instaurano con la Società d’Incoraggiamento d’Arti e Mestieri che in un primo momento mette a disposizione i propri laboratori di Meccanica e di Chimica tecnologica per lezioni ed esercitazioni, ma nei primi anni del Novecento promuove forme di collaborazione più intense che portano alla creazione della Scuola Laboratorio di Elettrotecnica per Operai (SLEO) frequentata, durante il giorno dagli allievi ingegneri e di sera dagli operai.

Dopo i primi due anni di funzionamento, per interessamento dell’allora sindaco di Milano, il commendator Antonio Beretta, l’Istituto trova collocazione “in più degna sede” e viene trasferito nel palazzo della Canonica, in piazza Cavour. Il Palazzo della Canonica, già casa degli Umiliati di Brera, si sviluppa lungo l’attuale via del Vecchio Politecnico e, fino al 1888, ospita anche l’Accademia Scientifico-Letteraria che con il Politecnico ha in comune gli insegnamenti di Italiano, di Economia e di Lingue.

Nel frattempo l’Istituto tecnico Superiore si dota di collezioni proprie di Fisica tecnica, di Geodesia, di disegni e di modelli. Questo incremento delle dotazioni avviene anche grazie ai contributi degli imprenditori lombardi e non solo lombardi. La prima donazione, nel 1871, è dell’industriale cotoniero Eugenio Cantoni ed è finalizzata alla realizzazione di un corso di Economia aziendale. Nel 1886 con il ragguardevole contributo dell’imprenditore farmaceutico Carlo Erba si crea “una scuola speciale di elettricità”, l’Istituzione elettrotecnica Carlo Erba; nel 1893, per iniziativa di Cesare Saldini e di Giuseppe Ponzio, rispettivamente docenti di Tecnologie meccaniche e di Meccanica industriale e con l’apporto finanziario e in macchinari di un gruppo di industriali, si allestisce il primo Laboratorio italiano di Meccanica applicata, sul modello dei laboratori delle scuole tecniche americane. Nel 1897 si costituisce un consorzio fra i principali fabbricanti di carta che sostiene un Laboratorio per le ricerche sulla carta, trasformato poi in Stazione sperimentale per l’industria della carta e delle fibre tessili. Nel 1902, a sostegno della specializzazione in chimica, attivata nel 1899 e con un cospicuo contributo della Cassa di Risparmio delle Provincie Lombarde, sorge la Scuola di Elettrochimica “Principessa Jolanda”, mentre nel 1908 vede la luce la Scuola laboratorio per l’industria degli olii e dei grassi.

La crescita richiede spazi aggiuntivi e i nuovi laboratori sorgono su una porzione dell’adiacente giardino della Villa Reale concesso in uso alla scuola dal re Vittorio Emanuele III. Con questo sviluppo il Politecnico arriva da occupare un’area di quasi 10.000 metri quadrati di cui 6.500 coperti.

Nel 1913 viene stipulata una convenzione tra lo Stato, il Comune e la Camera di Commercio di Milano, con il concorso della Cassa di Risparmio delle Provincie Lombarde, per decentrare e per accorpare in un unico luogo gli istituti di istruzione superiore sparsi per la città. La scelta dell’ubicazione cade sull’area periferica delle Cascine Doppie, “nella distesa dei prati di Lambrate”, come dice Gadda, dove nel 1927, a lavori ultimati, dopo l’interruzione dovuta alla guerra, il Politecnico si trasferisce, nel complesso che ancora oggi è la sua sede centrale.

Il complesso degli edifici destinati all’Ateneo, progettato da Gaetano Moretti e da Augusto Brusconi, docenti dell’Ateneo e realizzato da un Ufficio tecnico composto dagli ingegneri Francesco Belloni, Giannino Ferrini e Vittorio Verganti, tutti laureatisi al Politecnico, comprende sei fabbricati distribuiti con perfetta simmetria e collegati tra loro da caratteristiche pensiline e da ampi sotteranei comunicanti attraverso gallerie, occupando un’area di 50.000 metri quadrati. Al vertice della palazzina destinata ad accogliere gli uffici del rettorato e la sala del Consiglio, viene collocato un orologio da torre che batte le ore su due campanelle provenienti dal palazzo della Canonica, una delle quali reca incisa la data: 1863.

Nella nuova sede vengono allestiti ampi laboratori la cui dotazione iniziale e parte degli oneri del funzionamento sono assicurati dalla Fondazione Politecnica Italiana, un ente costituito da società industriali e banche per “promuovere gli studi, gli insegnamenti e le ricerche in tutti i campi dell’ingegneria civile, industriale ed elettrotecnica”. Sul modello della Fondazione Politecnica e con scopi analoghi, si costituiscono la Fondazione Ing. Giorgio Enrico Falck, la Fondazione Gianfranco ed Eugenio Tosi, la Fondazione Ing. Carlo Vanzetti e numerose altre che, a partire dalla metà degli anni Venti, contribuiscono ad arricchire la proposta didattica con la creazione delle Scuole di specializzazione post lauream: alla prima, quella in ingegneria stradale del 1925, seguono la Scuola di specializzazione per le costruzioni in cemento armato, quella in ingegneria delle assicurazioni, quella in ingegneria gasistica, in ingegneria agraria, in metallurgia, in elettrochimica, in chimica-fisica e in siderurgia. Nel 1934 viene attivata la Facoltà di Architettura, ne è fautore e primo preside Gaetano Moretti. Nello stesso anno, per iniziativa degli studenti, sorge il Centro di Studi ed Esperienze per il Volo a Vela che progetta, costruisce e collauda alianti e velivoli a motore, poi intitolato a “Liberato de Amici”, uno degli studenti fondatori deceduto durante le prove di volo a vela dei Littoriali del 1935. Nel 1937 l’Ateneo assume ufficialmente la denominazione di Regio Politecnico di Milano.

Negli anni successivi alla seconda guerra mondiale si verifica un rapido incremento delle iscrizioni e uno sviluppo degli indirizzi dei corsi di studio: ai tradizionali corsi di laurea in Ingegneria Civile (edile, idraulica e dei trasporti) e Industriale (meccanica, elettrotecnica e chimica) si affiancano quelli in Ingegneria Nucleare, Elettronica, Aeronautica, per la Difesa del Suolo, oltre a un indirizzo Economico Organizzativo; parallelamente, anche gli insegnamenti della Facoltà di Architettura si specializzano e si moltiplicano (composizione, discipline umanistiche, urbanistica) rendendo urgente un adeguamento degli spazi. L’espansione avviene verso il lato est e il lato nord del quadrilatero di Città degli Studi. Oltre la via Ponzio sorgono gli edifici per gli Istituti (dal 1982 Dipartimenti) di Elettronica, di Aeronautica e il Centro di Studi Nucleari “Enrico Fermi” (CeSNEF). Quest’ultimo Centro, dovendo ospitare il reattore nucleare, il primo reattore universitario italiano, richiede un edificio con particolari accorgimenti tecnici la cui progettazione è affidata a Giovanni Bonicalzi, docente di Architettura tecnica. Oltre la via Bonardi, su progetto di un gruppo di architetti, tra i quali Gio Ponti, si realizza la sede della Facoltà di Architettura, ampliata in seguito (1982-86) verso la via Ampère con un edificio progettato da Vittoriano Viganò e i palazzi denominati Trifoglio e Nave per i Dipartimenti di Matematica e di Meccanica.